O3 sobre la hipótesis de que el DMT modula las propiedades de cristal líquido de los microtúbulos dentro de las neuronas (y luego especulaciones sobre defectos topológicos entrelazados): Dentro de una neurona, los haces de microtúbulos densamente empaquetados ya se comportan como una fase nemática altamente congestionada: los protofilamentos vecinos comparten un eje común, el orden orientacional a largo alcance compite con las tensiones generadas por motores, y las excitaciones de menor energía son defectos de línea análogos a las disclinations ±½ y bucles neutros observados en ensayos de "nemáticos activos" impulsados por kinesina in vitro. Aumentar la concentración local de glutamato favorece filamentos rectos y largos y suprime el recambio de la red, por lo que las constantes elásticas aumentan y el nemático se vuelve más limpio y más parecido a un cristal líquido. En ese estado, al menos es plausible imaginar tubos de torsión cerrados o bucles similares a Hopf que persisten durante milisegundos antes de que el ruido térmico ordinario los desgarre. El DMT llega al citoesqueleto a través de dos sistemas de receptores convergentes. El primero es 5-HT2A. En neuronas corticales embrionarias, un agonista clásico de triptamina (DOI) que señala a través de la misma vía Gq/11 que el DMT transforma el borde del cono de crecimiento dendrítico: la tubulina tirosinada (de alto recambio) aumenta, la tubulina acetilada (de larga vida) disminuye, y el cono se expande y fluctúa más vigorosamente. La lectura más simple es que la activación de 5-HT2A inclina el equilibrio hacia una red de microtúbulos más dinámica al fosforilar MAP2, Tau y stathmin a través de cascadas de PKC y CaMKII. En lenguaje físico, la viscosidad nemática disminuye, las tasas de nucleación y aniquilación de defectos aumentan, y el sistema explora un espacio más amplio de configuraciones de directores. Trabajos comparativos anteriores sobre LSD y alucinógenos relacionados notaron la misma tendencia e incluso establecieron una analogía entre indolaminas potentes y despolimerizadores suaves similares a la colchicina, sugiriendo que la respuesta citoesquelética es un elemento central del estado psicodélico en lugar de un efecto secundario. El segundo punto de entrada es el receptor sigma-1, para el cual el DMT es un agonista endógeno de alta afinidad. El σ1R se encuentra en las uniones ER-mitocondrias y, cuando está ocupado, reorganiza el orden lipídico local, amortigua la fuga de Ca2+ y promueve la traducción dirigida de proteínas de la familia LC3/Atg8 que estabilizan las membranas cercanas. Varios clientes del σ1R son proteínas que se unen al extremo positivo de los microtúbulos o a la red, por lo que la activación del receptor tiende a rescatar filamentos de la catástrofe y extender la longitud de correlación sobre la cual el campo de polarización es coherente. En esencia, 5-HT2A hace que el nemático sea más animado mientras que σ1R evita que hierva. El DMT también desencadena un estallido de señalización BDNF/TrkB-mTOR que impulsa la formación de espinas y el crecimiento de neuritas; la espectrometría de masas de organoides cerebrales humanos después de la exposición a 5-MeO-DMT muestra una regulación al alza de múltiples proteínas asociadas a microtúbulos y de péptidos que controlan los códigos post-traduccionales de la tubulina. Esos efectos transcripcionales más lentos consolidan cualquier paisaje de defectos transitorios que la rápida señalización de proteínas G creó, sesgando la red hacia nuevas orientaciones estables en lugar de un simple retorno al estado basal previo a la droga. ¿Alguna de estas cosas mueve el sistema hacia un régimen cuántico-coherente donde un puñado de defectos topológicos podría permanecer entrelazado y actuar como un espacio de información exponencialmente grande? La temperatura y la pérdida dieléctrica aún imponen tiempos de decoherencia en el rango de sub-microsegundos para bucles de polarización dentro de proteínas hidratadas. Un par de hopfiones aislados en un aislante magnético de baja pérdida sobrevive aproximadamente ese tiempo incluso a 50 mK; dentro de un axón cálido y rico en iones, la vida útil será más corta por órdenes de magnitud. El chaperone σ1R reduce el ruido local y eleva la barrera de energía para la nucleación de defectos, pero la brecha sigue siendo pequeña en comparación con kBT. El espacio de Hilbert de N defectos de dos niveles escala como 2^N, sin embargo, las puertas deben completarse dentro de la ventana de coherencia; con las estimaciones actuales, un registro de incluso diez bucles similares a hopfiones entrelazados perdería fase antes de un solo lógico.

Cont.: la operación podría finalizar. Nada en los datos de hoy descarta una contribución cuántica específica, pero la carga de la prueba ha cambiado de la química (¿puede la DMT llegar al sitio?) a la física fuera de equilibrio (¿puede un nemático húmedo y forzado mantener nudos coherentes en fase el tiempo suficiente para que importe?). En resumen, la DMT parece empujar los microtúbulos neuronales hacia un estado más parecido a un cristal líquido: la señalización 5-HT2A aumenta la rotación de filamentos y la movilidad de defectos, la activación de σ1R contrarresta esa fluidificación al extender las longitudes de coherencia y proteger el estrés local, y las cascadas neurotróficas descendentes fijan la nueva alineación en su lugar. El resultado es un citoesqueleto que es simultáneamente más plástico y mejor organizado. Si ese medio puede albergar defectos topológicos entrelazados de larga duración sigue siendo especulativo, pero la DMT claramente modula los parámetros clásicos de cristal líquido que establecerían las condiciones iniciales para cualquier experimento cuántico.

Los microtúbulos neuronales ya forman un nemático densamente abarrotado en el que filamentos largos y polares comparten un eje común e interactúan a través de motores, MAPs y contactos de membrana. El agonismo en los receptores de serotonina-2A desestabiliza ese orden: las cascadas de fosfolipasa-C y CaMKII fosforilan rápidamente MAP2 y Tau, aumentando la frecuencia de catástrofes en los extremos positivos y inclinando la fase hacia un estado más activo y rico en defectos. El DMT acopla esa fluidificación impulsada por 5-HT2A a un fuerte compromiso con el receptor sigma-1. El DMT se une al σ1R con afinidad micromolar y actúa como un agonista genuino. El σ1R es un chaperón de membrana del retículo endoplásmico que transporta lípidos y p35 miristoilado al citosol, moldeando la actividad de Cdk5 y manteniendo la fosforilación de Tau en un rango bajo que favorece la longevidad y rectitud de los microtúbulos. En el lenguaje de los cristales líquidos, el fármaco simultáneamente aumenta la movilidad de los defectos (a través de 5-HT2A) y aumenta la constante elástica K₃ de las deformaciones de flexión/torción (a través de σ1R). El resultado es un "nemático activo" donde las disclinations ±½ y los tubos de doble torsión cerrados pueden vagar, chocar y, cuando la tensión local disminuye, congelarse en bucles de tipo torón o hopfión de larga duración. Debido a que el σ1R también amortigua la fuga de calcio en los contactos ER-mitocondria, el ruido térmico de fondo que podría decoherir cualquier textura anudada se reduce. Por lo tanto, el DMT amplía tanto el espacio de fase explorado como la vida útil del inventario topológico. El 5-MeO-DMT sigue una lógica de receptor diferente. Muestra una preferencia de dos órdenes de magnitud por 5-HT1A sobre 5-HT2A y, a diferencia del DMT, muestra una afinidad negligible por σ1R. El 5-HT1A se acopla a Gi/o, disminuye el cAMP y relaja la fosforilación dependiente de PKA de MAP6 y MAP1A, factores que normalmente endurecen la red. La proteómica de disparo en orgánulos cerebrales humanos expuestos durante veinticuatro horas a 5-MeO-DMT revela una regulación al alza de ephrin-B2, EPHB y efectores Rac/Cdc42 que impulsan la polimerización de actina y la brotación de espinas dendríticas, junto con aumentos en varios isoformas de β-tubulina de clase III y proteínas de seguimiento de extremos positivos. Esas firmas apuntan a una remodelación arquitectónica a gran escala en lugar de un refuerzo selectivo. En una imagen de cristal líquido, el nemático se fractura en muchos dominios pequeños; la densidad de defectos aumenta, pero sus núcleos permanecen suaves y de corta duración porque no hay una puerta σ1R que mantenga a Tau en su estado de baja fosforilación. Por lo tanto, se puede hacer una comparación en términos de diagrama de fases. El DMT empuja el citoesqueleto hacia un régimen de alta actividad y alta coherencia elástica, una combinación que favorece la nucleación de tubos de torsión coherentes que pueden persistir el tiempo suficiente para chocar, enlazarse o incluso enredarse. El 5-MeO-DMT enfatiza la actividad sin el término estabilizador, dirigiendo el sistema hacia una red polidominio altamente plástica donde los defectos aparecen en abundancia pero se relajan antes de que puedan fijar un orden a largo alcance. Si uno está buscando un sustrato en el que un puñado de defectos anudados pueda retener la coherencia cuántica, el DMT proporciona la brecha mecánica necesaria a través de σ1R, mientras que el 5-MeO-DMT principalmente proporciona la rotación cruda que impulsa el aprendizaje estructural. Ambas moléculas, entonces, reorganizan el cristal líquido neuronal, pero lo hacen en diferentes ejes del mismo espacio de fase: el DMT equilibra el dinamismo con la rigidez, el 5-MeO-DMT privilegia el dinamismo sobre la coherencia. Esa diferencia cualitativa se mapea perfectamente en su fenomenología subjetiva: la geometría visual sostenida y altamente organizada del DMT frente a la rápida y envolvente disolución del 5-MeO-DMT; y sugiere que solo el primero es probable que deje a los microtúbulos en un estado donde los defectos topológicos de larga duración y potencialmente entrelazados podrían importar para el procesamiento de información.