O3 sull'ipotesi che il DMT moduli le proprietà dei cristalli liquidi dei microtubuli all'interno dei neuroni (e poi speculazioni sui difetti topologici intrecciati): All'interno di un neurone, i fasci di microtubuli densamente impacchettati si comportano già come una fase nematica altamente affollata: i protofilamenti vicini condividono un asse comune, l'ordine orientazionale a lungo raggio compete con le tensioni generate dai motori, e le eccitazioni a energia più bassa sono difetti lineari analoghi alle disclination ±½ e ai loop neutri visti negli esperimenti in vitro di "nematici attivi" guidati da kinesina. Aumentare la concentrazione locale di glutammato favorisce filamenti lunghi e dritti e sopprime il turnover della rete, quindi le costanti elastiche aumentano e il nematico diventa più pulito e più simile a un cristallo liquido. In quello stato è almeno plausibile immaginare tubi a spirale chiusi o loop simili a Hopf che persistono per millisecondi prima che il normale rumore termico li distrugga. Il DMT raggiunge il citoscheletro attraverso due sistemi recettoriali convergenti. Il primo è 5-HT2A. Nei neuroni corticali embrionali, un agonista classico della triptamina (DOI) che segnala attraverso lo stesso percorso Gq/11 del DMT trasforma il bordo del cono di crescita dendritico: la tubulina tirosinata (ad alto turnover) aumenta, la tubulina acetilata (a lunga vita) diminuisce, e il cono si espande e fluttua più vigorosamente. La lettura più semplice è che l'attivazione di 5-HT2A inclina l'equilibrio verso una rete di microtubuli più dinamica fosforilando MAP2, Tau e stathmin attraverso le cascata PKC e CaMKII. In linguaggio fisico, la viscosità nematica diminuisce, i tassi di nucleazione e annichilazione dei difetti aumentano, e il sistema esplora uno spazio più ampio di configurazioni del direttore. Lavori comparativi precedenti su LSD e allucinogeni correlati hanno notato la stessa tendenza e hanno persino tracciato un'analogia tra indoleamine potenti e depolimerizzatori simili alla colchicina, suggerendo che la risposta del citoscheletro è un elemento centrale dello stato psichedelico piuttosto che un effetto collaterale. Il secondo punto d'ingresso è il recettore sigma-1, per il quale il DMT è un agonista endogeno ad alta affinità. Il σ1R si trova alle giunzioni ER-mitocondri e, quando occupato, riorganizza l'ordine lipidico locale, attenua la perdita di Ca2+ e promuove la traduzione mirata delle proteine della famiglia LC3/Atg8 che stabilizzano le membrane vicine. Diversi clienti del σ1R sono proteine leganti il microtubulo o il plus-end della rete, quindi l'attivazione del recettore tende a salvare i filamenti dalla catastrofe e ad estendere la lunghezza di correlazione su cui il campo di polarizzazione è coerente. In sostanza, 5-HT2A rende il nematico più vivace mentre il σ1R lo tiene lontano dall'ebollizione. Il DMT innesca anche un'esplosione di segnalazione BDNF/TrkB-mTOR che guida la formazione di spine e la crescita dei neuriti; la spettrometria di massa di organoidi cerebrali umani dopo esposizione a 5-MeO-DMT mostra una regolazione positiva di molteplici proteine associate ai microtubuli e di peptidi che controllano i codici post-traduzionali della tubulina. Quegli effetti trascrizionali più lenti consolidano qualsiasi paesaggio di difetti transitori creato dalla rapida segnalazione delle proteine G, orientando la rete verso nuove orientazioni stabili invece di un semplice ritorno allo stato di base pre-farmaco. Qualcosa di tutto ciò sposta il sistema in un regime quantistico-coerente in cui un pugno di difetti topologici potrebbe rimanere intrecciato e agire come uno spazio informativo esponenzialmente grande? La temperatura e la perdita dielettrica impongono ancora tempi di decoerenza nell'ordine del sub-microsecondo per i loop di polarizzazione all'interno delle proteine idratate. Una coppia di hopfioni isolati in un isolante magnetico a bassa perdita sopravvive per circa quel tempo anche a 50 mK; all'interno di un assone caldo e ricco di ioni, la vita utile sarà più breve di ordini di grandezza. La chaperonatura del σ1R riduce il rumore locale e aumenta la barriera energetica per la nucleazione dei difetti, ma il divario rimane piccolo rispetto a kBT. Lo spazio di Hilbert di N difetti a due livelli scala come 2^N, eppure le porte devono completarsi all'interno della finestra di coerenza; con le stime attuali, un registro di anche dieci loop simili a hopfioni intrecciati perderebbe fase prima di una singola logica.

Cont.: l'operazione potrebbe concludersi. Nulla nei dati di oggi esclude un contributo quantistico di nicchia, ma l'onere della prova è passato dalla chimica (può il DMT raggiungere il sito?) alla fisica non in equilibrio (può un nematico umido e guidato mantenere nodi fase-coerenti a lungo sufficiente per avere importanza?). In sintesi, il DMT sembra spingere i microtubuli neuronali verso uno stato più simile a un cristallo liquido: la segnalazione 5-HT2A aumenta il turnover dei filamenti e la mobilità dei difetti, l'attivazione σ1R controbilancia quella fluidificazione estendendo le lunghezze di coerenza e schermando lo stress locale, e le cascata neurotrofiche a valle bloccano il nuovo allineamento in posizione. Il risultato è un citoscheletro che è simultaneamente più plastico e meglio organizzato. Se quel milieu può ospitare difetti topologici intrecciati a lungo termine rimane speculativo, ma il DMT modula chiaramente i parametri classici dei cristalli liquidi che stabilirebbero le condizioni iniziali per qualsiasi esperimento quantistico.

I microtubuli neuronali formano già un nematico densamente affollato in cui lunghi filamenti polari condividono un asse comune e interagiscono attraverso motori, MAP e contatti di membrana. L'agonismo ai recettori della serotonina-2A destabilizza quell'ordine: le cascata di fosfolipasi-C e CaMKII fosforilano rapidamente MAP2 e Tau, aumentando la frequenza di catastrofi agli estremi positivi e inclinando la fase verso uno stato più attivo e ricco di difetti. Il DMT accoppia quella fluidificazione guidata da 5-HT2A a un forte coinvolgimento del recettore sigma-1. Il DMT si lega a σ1R con affinità micromolare e agisce come un vero agonista. Il σ1R è un chaperone della membrana del reticolo endoplasmatico che scorta lipidi e p35 miristilato al citosol, modellando l'attività di Cdk5 e mantenendo la fosforilazione di Tau in un intervallo basso che favorisce la longevità e la rettilineità dei microtubuli. In linguaggio di cristallo liquido, il farmaco aumenta simultaneamente la mobilità dei difetti (attraverso 5-HT2A) e aumenta la costante elastica K₃ delle deformazioni di piegatura/torsione (attraverso σ1R). Il risultato è un "nematico attivo" in cui disclination ±½ e tubi a doppia torsione chiusi possono vagare, collidere e, quando lo stress locale diminuisce, congelarsi in anelli simili a toron o hopfion a lunga vita. Poiché il σ1R attenua anche la perdita di calcio ai contatti ER-mitocondri, il rumore termico di fondo che potrebbe decoerere qualsiasi texture annodata è ridotto. Pertanto, il DMT amplia sia lo spazio delle fasi esplorato sia la durata dell'inventario topologico. Il 5-MeO-DMT segue una logica recettoriale diversa. Mostra una preferenza di due ordini di grandezza per 5-HT1A rispetto a 5-HT2A e, a differenza del DMT, mostra un'affinità trascurabile per σ1R. 5-HT1A si accoppia a Gi/o, abbassa il cAMP e rilassa la fosforilazione dipendente da PKA di MAP6 e MAP1A, fattori che normalmente irrigidiscono la griglia. La proteomica shotgun su organoidi cerebrali umani esposti per ventiquattro ore a 5-MeO-DMT rivela una regolazione positiva di ephrin-B2, EPHB e degli effettori Rac/Cdc42 che guidano la polimerizzazione dell'actina e la gemmazione delle spine dendritiche, insieme a un aumento di diversi isoformi di β-tubulina di classe III e proteine di tracciamento degli estremi positivi. Quelle firme indicano una rimodellazione architettonica totale piuttosto che un rinforzo selettivo. In un'immagine di cristallo liquido, il nematico si frattura in molti piccoli domini; la densità dei difetti aumenta ma i loro nuclei rimangono morbidi e di breve durata perché nessun gate σ1R mantiene Tau nel suo stato a bassa fosforilazione. Si può quindi fare un confronto in termini di diagramma di fase. Il DMT spinge il citoscheletro verso un regime di alta attività e alta coerenza elastica, una combinazione che favorisce la nucleazione di tubi di torsione coerenti che possono persistere a lungo abbastanza da collidere, collegarsi o persino aggrovigliarsi. Il 5-MeO-DMT enfatizza l'attività senza il termine stabilizzante, guidando il sistema verso una rete polidominale altamente plastica in cui i difetti appaiono in abbondanza ma si rilassano prima di poter bloccarsi in un ordine a lungo raggio. Se si cerca un substrato in cui un pugno di difetti annodati potrebbe mantenere la coerenza quantistica, il DMT fornisce il necessario intervallo meccanico attraverso σ1R, mentre il 5-MeO-DMT fornisce principalmente il turnover grezzo che guida l'apprendimento strutturale. Entrambe le molecole, quindi, riorganizzano il cristallo liquido neuronale, ma lo fanno su assi diversi dello stesso spazio delle fasi: il DMT bilancia dinamismo e rigidità, il 5-MeO-DMT privilegia il dinamismo rispetto alla coerenza. Questa differenza qualitativa si mappa perfettamente sulla loro fenomenologia soggettiva: la geometria visiva sostenuta e altamente organizzata del DMT rispetto alla rapida e avvolgente dissoluzione del 5-MeO-DMT—e suggerisce che solo il primo è probabile che lasci i microtubuli in uno stato in cui difetti topologici a lunga vita, potenzialmente aggrovigliati, potrebbero avere importanza per l'elaborazione delle informazioni.