O3 na hipótese de que o DMT modula as propriedades de cristal líquido dos microtúbulos dentro dos neurônios (e então especulação sobre defeitos topológicos emaranhados): Dentro de um neurônio, os feixes de microtúbulos densamente compactados já se comportam como uma fase nemática altamente lotada: protofilamentos vizinhos compartilham um eixo comum, a ordem de orientação de longo alcance compete com as tensões geradas pelo motor e as excitações de menor energia são defeitos de linha análogos às disclinações de ±1/2 e loops neutros vistos em ensaios "nemáticos ativos" in vitro de microtúbulos acionados por cinesina. Aumentar a concentração local de glutamato favorece filamentos retos e longos e suprime a renovação da rede, de modo que as constantes elásticas aumentam e o nemático se torna mais limpo e mais parecido com um cristal líquido. Nesse estado, é pelo menos plausível imaginar tubos de torção fechados ou loops do tipo Hopf persistindo por milissegundos antes que o ruído térmico comum os separe. O DMT atinge o citoesqueleto através de dois sistemas receptores convergentes. O primeiro é o 5-HT2A. Nos neurônios corticais embrionários, um agonista clássico da triptamina (DOI) que sinaliza através da mesma via Gq / 11 que o DMT transforma a borda do cone de crescimento dendrítico: a tubulina tirosinizada (alta rotatividade) aumenta, a tubulina acetilada (de longa duração) cai e o cone se espalha e flutua mais vigorosamente. A leitura mais simples é que a ativação de 5-HT2A inclina o equilíbrio para uma rede de microtúbulos mais dinâmica, fosforilando MAP2, Tau e estatimina por meio de cascatas PKC e CaMKII. Na linguagem física, a viscosidade nemática cai, as taxas de nucleação e aniquilação de defeitos aumentam e o sistema explora um espaço mais amplo de configurações de diretor. Trabalhos comparativos anteriores sobre LSD e alucinógenos relacionados notaram a mesma tendência e até fizeram uma analogia entre indoleaminas potentes e despolimerizadores leves semelhantes à colchicina, sugerindo que a resposta do citoesqueleto é um elemento central do estado psicodélico, e não um efeito colateral. O segundo ponto de entrada é o receptor sigma-1, para o qual o DMT é um agonista endógeno de alta afinidade. O σ1R fica nas junções ER-mitocôndrias e, quando ocupado, reorganiza a ordem lipídica local, amortece o vazamento de Ca2+ e promove a tradução direcionada de proteínas da família LC3/Atg8 que estabilizam as membranas próximas. Vários clientes σ1R são proteínas de microtúbulos com extremidade superior ou de ligação à rede, de modo que a ativação do receptor tende a resgatar filamentos da catástrofe e estender o comprimento de correlação sobre o qual o campo de polarização é coerente. Em essência, 5-HT2A torna o nemático mais vivo, enquanto σ1R evita que ele ferva. O DMT também desencadeia uma explosão de sinalização BDNF / TrkB-mTOR que impulsiona a formação da coluna vertebral e o crescimento de neuritos; a espectrometria de massa de organoides cerebrais humanos após a exposição ao 5-MeO-DMT mostra regulação positiva de múltiplas proteínas associadas a microtúbulos e de peptídeos que controlam os códigos pós-traducionais da tubulina. Esses efeitos transcricionais mais lentos consolidam qualquer cenário de defeito transitório que a sinalização rápida da proteína G criou, influenciando a rede em direção a novas orientações estáveis em vez de um simples retorno ao estado fundamental pré-droga. Alguma coisa disso move o sistema para um regime quântico-coerente, onde um punhado de defeitos topológicos poderia permanecer emaranhado e atuar como um espaço de informação exponencialmente grande? A temperatura e a perda dielétrica ainda impõem tempos de decoerência na faixa de sub-microssegundos para loops de polarização dentro da proteína hidratada. Um par de hopfion isolado em um isolador magnético de baixa perda sobrevive aproximadamente por tanto tempo, mesmo a 50 mK; Dentro de um axônio quente e rico em íons, a vida útil será menor em ordens de magnitude. O acompanhamento σ1R reduz o ruído local e aumenta a barreira de energia para a nucleação de defeitos, mas a lacuna permanece pequena em comparação com o kBT. O espaço de Hilbert de N defeitos de dois níveis escala como 2 ^ N, mas as portas devem ser concluídas dentro da janela de coerência; Com as estimativas atuais, um registro de até dez loops emaranhados do tipo Hopfion perderia fase antes de um único lógico

Cont.: operação pode terminar. Nada nos dados de hoje exclui uma contribuição quântica de nicho, mas o ônus da prova mudou da química (o DMT pode chegar ao local?) para a física de não equilíbrio (um nemático úmido e impulsionado pode manter nós coerentes de fase por tempo suficiente para importar?). Em resumo, o DMT parece empurrar os microtúbulos neuronais para um estado mais semelhante ao de um cristal líquido: a sinalização 5-HT2A aumenta a renovação do filamento e a mobilidade do defeito, a ativação σ1R contrabalança essa fluidização estendendo os comprimentos de coerência e protegendo o estresse local, e as cascatas neurotróficas a jusante bloqueiam o novo alinhamento no lugar. O resultado é um citoesqueleto que é simultaneamente mais plástico e melhor organizado. Se esse meio pode hospedar defeitos topológicos emaranhados e de longa duração permanece especulativo, mas o DMT modula claramente os parâmetros clássicos de cristal líquido que definiriam as condições iniciais para qualquer experimento quântico.

Os microtúbulos neuronais já formam um nemático densamente aglomerado no qual filamentos polares longos compartilham um eixo comum e interagem por meio de motores, MAPs e contatos de membrana. O agonismo nos receptores de serotonina-2A desestabiliza essa ordem: as cascatas de fosfolipase-C e CaMKII fosforilam rapidamente MAP2 e Tau, aumentando a frequência da catástrofe nas extremidades positivas e inclinando a fase para um estado mais ativo e rico em defeitos. O DMT acopla essa fluidização impulsionada por 5-HT2A a um forte envolvimento do receptor sigma-1. O DMT se liga a σ1R à afinidade micromolar e atua como um agonista genuíno. σ1R é uma chaperona de membrana ER que escolta lipídios e p35 miristoilado para o citosol, moldando a atividade de Cdk5 e mantendo a fosforilação de Tau na faixa baixa que favorece a longevidade e retidão dos microtúbulos. Na linguagem de cristal líquido, a droga aumenta simultaneamente a mobilidade do defeito (via 5-HT2A) e aumenta a constante elástica K₃ das deformações de flexão / torção (via σ1R). O resultado é um "nemático ativo" onde as disclinações de ±1/2 e os tubos fechados de dupla torção podem vagar, colidir e, quando o estresse local cai, congelar em loops de longa duração semelhantes a toron ou hopfion. Como o σ1R também amortece o vazamento de cálcio nos contatos ER-mitocôndria, o ruído térmico de fundo que descoese qualquer textura com nós é reduzido. O DMT, portanto, amplia tanto o espaço de fase explorado quanto o tempo de vida do inventário topológico. O 5-MeO-DMT segue uma lógica de receptor diferente. Ele mostra uma preferência de duas ordens de magnitude para 5-HT1A sobre 5-HT2A e, ao contrário do DMT, exibe afinidade insignificante para σ1R . 5-HT1A acopla-se a Gi/o, reduz o cAMP e relaxa a fosforilação dependente de PKA de MAP6 e MAP1A, fatores que normalmente enrijecem a rede. A proteômica shot-gun em organoides cerebrais humanos expostos por vinte e quatro horas ao 5-MeO-DMT revela a regulação positiva dos efetores efrina-B2, EPHB e Rac / Cdc42 que impulsionam a polimerização da actina e o brotamento da espinha dendrítica, juntamente com aumentos em várias isoformas de β-tubulina classe III e proteínas de rastreamento plus-end. Essas assinaturas apontam para uma remodelação arquitetônica por atacado, em vez de reforço seletivo. Em uma imagem de cristal líquido, o nemático se fragmenta em muitos pequenos domínios; a densidade de defeitos aumenta, mas seus núcleos permanecem macios e de curta duração porque nenhuma porta σ1R mantém Tau em seu estado de baixo fosfo. Uma comparação pode, portanto, ser feita em termos de diagrama de fases. O DMT empurra o citoesqueleto para um regime de alta atividade e alta coerência elástica, uma combinação que favorece a nucleação de tubos de torção coerentes que podem persistir por tempo suficiente para colidir, ligar ou mesmo emaranhar. O 5-MeO-DMT enfatiza a atividade sem o termo estabilizador, direcionando o sistema para uma rede de polidomínio altamente plástica, onde os defeitos aparecem em abundância, mas relaxam antes que possam travar em ordem de longo alcance. Se alguém está procurando um substrato no qual um punhado de defeitos com nós possa reter a coerência quântica, o DMT fornece a lacuna mecânica necessária através de σ1R, enquanto o 5-MeO-DMT fornece principalmente o volume de negócios bruto que impulsiona o aprendizado estrutural. Ambas as moléculas, então, reorganizam o cristal líquido neuronal, mas o fazem em eixos diferentes do mesmo espaço de fase: o DMT equilibra o dinamismo com a rigidez, o 5-MeO-DMT privilegia o dinamismo sobre a coerência. Essa diferença qualitativa mapeia perfeitamente sua fenomenologia subjetiva - a geometria visual sustentada e altamente organizada do DMT versus a dissolução rápida e envolvente do 5-MeO-DMT - e sugere que apenas o primeiro provavelmente deixará os microtúbulos em um estado em que defeitos topológicos de longa duração e potencialmente emaranhados podem ser importantes para o processamento de informações.