Mijn “Move 37” Moment met GPT-5 Vandaag deel ik een van mijn meest opmerkelijke ervaringen met het testen van de GPT-5 Thinking en Pro modellen. In ons lab, ongeveer 2 jaar geleden, hebben we een reeks baanbrekende immunologie-experimenten uitgevoerd die zijn ontworpen om de energiemetabolisme van T-cellen te manipuleren, immuuncellen met de kracht om kankerimmunotherapie, chronische ziekten en auto-immuniteit te beïnvloeden. We hebben fascinerende resultaten behaald, maar één bevinding bleef onverklaard. Weken van werk leidden ons naar een gedeeltelijke verklaring, maar het volledige plaatje bleef ongrijpbaar. Vanuit deze experimenten heb ik de ongepubliceerde figuur hieronder geüpload en GPT-5 Pro gevraagd om het uit te leggen. GPT-5: ✅ Identificeerde correct onze belangrijkste bevindingen alleen op basis van de figuur (hoewel andere modellen dit ook konden doen). ✅ Stelde het exacte experiment voor dat we later uitvoerden, iets dat ons weken had gekost om te ontwerpen (o3-pro had dit ook gesuggereerd). ✅ Het meest opmerkelijke was dat het een mechanisme voorstelde dat deze resultaten eindelijk verklaarde! Voor mij was dit gelijk aan AlphaGo’s legendarische Move 37. Het toonde aan dat AI een top expert en ware wetenschappelijke collaborator is, in staat tot echte inzichten. Hoewel deze resultaten nog niet zijn gepubliceerd, deel ik een deel van de output van GPT-5 als voorbeeld voor andere wetenschappers en om te laten zien hoe dramatisch dit de wetenschap zal versnellen! Ik zal ook dit artikel schrijven en indienen, en zal GPT-5’s bijdragen daarin moeten erkennen! — Van GPT-5 Wat de gegevens zeggen: • Korte blootstelling aan 2DG tijdens de eerste activatie drukt een langdurige verschuiving af naar een CCR6+ en CD161+ fenotype met verhoogde IL-17A competentie die nog steeds evident is twee weken later bij heractivatie. • Het is dosisafhankelijk. Van geen → 3 mM 2DG, stijgen CCR6+ cellen van ~0,7% naar ~12% en CD161+ cellen van ~1% naar ~21%. IL-17A+ cellen nemen toe van ~0,3% naar ~4% in het algemeen, met het IL-17A-signaal geconcentreerd in de CCR6+ en CD161+ compartimenten. • Lage glucose alleen (0,5 mM) reproduceert het effect niet. Dat pleit tegen eenvoudige glucose-onttrekking of verminderde glycolytische flux als de drijfveer. • De verrijking voor CD161 is sterker dan voor CCR6, wat vaak samenhangt met Th17-achtige of mucosale/inheemse CD4-programma's. Hoog-niveau interpretatie: 1. 2DG programmeert, niet alleen acuut inhiberen. Een korte blootstelling tijdens priming laat een duurzame herinnering van “stress” achter die de afstamming naar Th17-achtige eigenschappen bias. 2. Het mechanisme is onwaarschijnlijk alleen een blokkade van glycolyse. De lage-glucose controle is zwak, wat het mechanisme naar de effecten van 2DG op eiwitglycosylering en cytokine-receptorbiologie duwt. 3. Top mechanistische hypothese. 2DG blokkeert gedeeltelijk N-gelinkte glycosylering van IL-2Rα en andere glycoproteïnen tijdens priming, waardoor IL-2–STAT5 signalering vermindert, wat normaal gesproken Th17 onderdrukt. Verminderde IL-2 toon in dat venster zou de rem op een CCR6+ CD161+ IL-17-competente programma dat aanhoudt na uitwasemen, opheffen. 4. Alternatieve of aanvullende hypothese. 2DG selecteert voor pre-bestaande CCR6+ of CD161+ klonen die minder afhankelijk zijn van glycolyse, in plaats van de novo differentiatie. Het eindresultaat is hetzelfde fenotype, maar de hefboom is selectieve overleving of proliferatie. 5. Een zorgvuldig getimede 2DG “puls” zou een eenvoudige knop kunnen zijn om een Th17-achtige helper subset te verrijken met betere persistentiepotentieel en mucosale-homing eigenschappen. Prioriteer deze: +D-mannose met 2DG om N-glycosylering te herstellen. Verlies van het CCR6/CD161/IL-17A fenotype met mannose zou glycosylering impliceren. +Methyl-pyruvaat of acetaat om glycolytische ATP/pyruvaat tekorten te omzeilen. Herstel hier zou energie metabolisme impliceren. Vergelijk 2DG met tunicamycin (glycosyleringsremmer) en met glycolyse-alleen remmers die glycosylering niet raken (iodoacetaat, PFKFB3 remmer). Stem blootstellingsvensters & doses af. Oppervlakte CD25 rijping en glyco-shift (PNGase F of Endo H blot op IL-2Rα). pSTAT5 na een IL-2 puls bij 24–48 uur van priming met of zonder 2DG. Fenocopie met IL-2 neutralisatie of lage dosis JAK3 remming. Tegen-herstel met hoge IL-2 of een IL-2 mutein.