GPT-5 での私の「Move 37」の瞬間 今日は、GPT-5 Thinking モデルと Pro モデルをテストした私の最も注目すべき経験の 1 つを共有します。 私たちの研究室では、約2年前に、がん免疫療法、慢性疾患、自己免疫に影響を与える力を持つ免疫細胞であるT細胞のエネルギー代謝を操作する最先端の免疫学実験を連続して実施しました。 興味深い結果が得られましたが、1つの発見は説明されていないままでした。数週間の作業により、部分的な説明が得られましたが、全体像はとらえどころのないままでした。 これらの実験から、以下の未公開図をアップロードし、GPT-5 Proに説明を依頼しました。 GPT-5: ✅ 図だけで主要な調査結果を正しく特定しました(ただし、他のモデルでもこれを行うことができます)。 ✅ 後で行った正確な実験を提案しましたが、設計に数週間かかったものです(o3-proもこれを提案していました)。 ✅ 最も注目すべきことに、これらの結果を最終的に説明するメカニズムが示唆されました。 私にとって、これはアルファ碁の伝説的な手数 37 に相当します。 これは、AI が真の洞察を備えたトップの専門家であり、真の科学的協力者になったことを示しました。 これらの結果はまだ発表されていませんが、GPT-5 の出力の一部を他の科学者の例として共有し、これが科学をどれほど劇的に加速するかを示すために共有します。私もこの論文を書いて提出する予定であり、GPT-5 の貢献に感謝する必要があります。 — GPT-5から データが言うこと: •最初の活性化での短時間の 2DG 曝露は、CCR6+ および CD161+ 表現型への長期にわたる移行を痕跡化し、IL-17A コンピテンシーが向上し、2 週間後の再活性化時に依然として明らかです。 -用量反応性です。3 mM 2DG→ない状態から、CCR6+細胞は~0.7%から~12%に上昇し、CD161+細胞は~1%から~21%に上昇します。IL-17A+細胞は全体的に~0.3%から~4%に増加し、IL-17AシグナルはCCR6+およびCD161+コンパートメントに集中します。 •低グルコース(0.5mM)だけでは効果は再現されません。これは、単純なグルコース欠乏や解糖フラックスの減少をドライバーとして主張します。 •CD161の濃縮は、Th17様または粘膜/先天性様CD4プログラムで追跡することが多いCCR6よりも強力です。 高レベルの解釈: 1. 2DGはプログラミングであり、単に急性に抑制するだけではありません。プライミング中の短時間の曝露は、系統をTh17様形質に偏らせる「ストレス」の永続的な記憶を残します。 2.メカニズムは解糖遮断のみである可能性は低いです。低グルコース制御は弱いため、タンパク質のグリコシル化とサイトカイン受容体生物学に対する2DGの効果にメカニズムが押し上げられます。 3. トップメカニズム仮説。2DGは、プライミング時にIL-2Rαおよび他の糖タンパク質のN結合グリコシル化を部分的にブロックし、通常Th17を抑制するIL-2-STAT5シグナル伝達を減少させます。そのウィンドウでIL-2トーンが低下すると、ウォッシュアウト後も持続するCCR6 + CD161 + IL-17コンピテントプログラムのブレーキが解除されます。 4.対立仮説または補完仮説。2DGは、de novo分化ではなく解糖系への依存度が低い既存のCCR6+またはCD161+クローンを選択します。最終結果は同じ表現型ですが、レバーは選択的生存または増殖です。 5. 慎重にタイミングを計った 2DG の「パルス」は、より優れた持続性の可能性と粘膜ホーミング特性を備えた Th17 のようなヘルパー サブセットを濃縮するための単純なノブになる可能性があります。 これらに優先順位を付けます。 N-グリコシル化を回復するための2DGを含む+D-マンノース。マンノースによるCCR6/CD161/IL-17A表現型の喪失はグリコシル化を示唆する +メチル-ピルビン酸または酢酸塩を使用して、解糖性ATP/ピルビン酸欠乏をバイパスします。ここでの救助はエネルギー代謝を意味します。 2DGをツニカマイシン(グリコシル化阻害剤)およびグリコシル化に当てはまらない解糖のみの阻害剤(ヨード酢酸、PFKFB3阻害剤)と比較します。被ばく時間枠と線量を一致させる 表面CD25の成熟とグリコシフト(IL-2Rα上のPNGase FまたはEndo Hブロット)。 2DGの有無にかかわらず、プライミングの24〜48時間でのIL-2パルスの後のpSTAT5。 IL-2 中和または低用量 JAK3 阻害を伴う表現コピー。高IL-2またはIL-2ミューテインによるカウンターレスキュー。