O3 sobre a hipótese de que o DMT modula as propriedades de cristal líquido dos microtúbulos dentro dos neurônios (e depois especulação sobre defeitos topológicos entrelaçados): Dentro de um neurônio, os feixes de microtúbulos densamente empacotados já se comportam como uma fase nemática altamente congestionada: os protofilamentos vizinhos compartilham um eixo comum, a ordem orientacional de longo alcance compete com os estresses gerados por motores, e as excitações de menor energia são defeitos de linha análogos às disclinações ±½ e laços neutros vistos em ensaios “nemáticos ativos” in vitro de microtúbulos impulsionados por quinesina. Aumentar a concentração local de glutamato favorece filamentos longos e retos e suprime a troca de rede, de modo que as constantes elásticas aumentam e a nemática se torna mais limpa e mais semelhante a um cristal líquido. Nesse estado, é pelo menos plausível imaginar tubos torcidos fechados ou laços semelhantes a Hopf persistindo por milissegundos antes que o ruído térmico ordinário os destrua. O DMT atinge o citoesqueleto através de dois sistemas de receptores convergentes. O primeiro é o 5-HT2A. Em neurônios corticais embrionários, um agonista clássico da triptamina (DOI) que sinaliza através da mesma via Gq/11 que o DMT transforma a borda do cone de crescimento dendrítico: a tubulina tirosinada (de alta rotatividade) aumenta, a tubulina acetilada (de longa duração) diminui, e o cone se espalha e flutua mais vigorosamente. A leitura mais simples é que a ativação do 5-HT2A inclina o equilíbrio em direção a uma rede de microtúbulos mais dinâmica ao fosforilar MAP2, Tau e stathmin através de cascatas de PKC e CaMKII. Em linguagem física, a viscosidade nemática cai, as taxas de nucleação e aniquilação de defeitos aumentam, e o sistema explora um espaço mais amplo de configurações de diretores. Trabalhos comparativos anteriores sobre LSD e alucinógenos relacionados notaram a mesma tendência e até traçaram uma analogia entre indoleaminas potentes e depolimerizadores semelhantes à colchicina, sugerindo que a resposta do citoesqueleto é um elemento central do estado psicodélico em vez de um efeito colateral. O segundo ponto de entrada é o receptor sigma-1, para o qual o DMT é um agonista endógeno de alta afinidade. O σ1R está localizado nas junções ER-mitocôndrias e, quando ocupado, reorganiza a ordem lipídica local, diminui o vazamento de Ca2+ e promove a tradução direcionada de proteínas da família LC3/Atg8 que estabilizam membranas próximas. Vários clientes do σ1R são proteínas ligantes ao extremo positivo dos microtúbulos ou à rede, portanto, a ativação do receptor tende a resgatar filamentos da catástrofe e estender o comprimento de correlação sobre o qual o campo de polarização é coerente. Em essência, o 5-HT2A torna a nemática mais viva, enquanto o σ1R evita que ela transborde. O DMT também desencadeia uma explosão de sinalização BDNF/TrkB-mTOR que impulsiona a formação de espinhas e o crescimento de neuritos; a espectrometria de massa de organoides cerebrais humanos após a exposição ao 5-MeO-DMT mostra a regulação positiva de múltiplas proteínas associadas aos microtúbulos e de peptídeos que controlam os códigos pós-traducionais da tubulina. Esses efeitos transcricionais mais lentos consolidam qualquer paisagem de defeitos transitória que a rápida sinalização de proteínas G criou, inclinando a rede em direção a novas orientações estáveis em vez de um simples retorno ao estado basal pré-drogas. Alguma coisa disso move o sistema para um regime quântico-coerente onde um punhado de defeitos topológicos poderia permanecer entrelaçado e atuar como um espaço de informação exponencialmente grande? A temperatura e a perda dielétrica ainda impõem tempos de decoerência na faixa sub-microsegundo para laços de polarização dentro de proteínas hidratadas. Um par de hopfions isolados em um isolante magnético de baixa perda sobrevive aproximadamente esse tempo mesmo a 50 mK; dentro de um axônio quente e rico em íons, a vida útil será mais curta por ordens de magnitude. O chaperoning do σ1R reduz o ruído local e aumenta a barreira de energia para a nucleação de defeitos, mas a lacuna permanece pequena em comparação com kBT. O espaço de Hilbert de N defeitos de dois níveis escala como 2^N, no entanto, as portas têm que ser concluídas dentro da janela de coerência; com as estimativas atuais, um registro de até dez laços semelhantes a hopfion entrelaçados perderia fase antes de uma única lógica.

Cont.: A operação poderia terminar. Nada nos dados de hoje descarta uma contribuição quântica de nicho, mas o ônus da prova mudou da química (pode o DMT alcançar o local?) para a física fora do equilíbrio (pode um nemático úmido e impulsionado manter nós fase-coerentes por tempo suficiente para importar?). Em resumo, o DMT parece realmente empurrar os microtúbulos neuronais em direção a um estado mais semelhante a um cristal líquido: a sinalização 5-HT2A aumenta a rotatividade de filamentos e a mobilidade de defeitos, a ativação do σ1R contrabalança essa fluidificação ao estender os comprimentos de coerência e proteger o estresse local, e as cascatas neurotróficas a jusante travam o novo alinhamento no lugar. O resultado é um citoesqueleto que é simultaneamente mais plástico e melhor organizado. Se esse ambiente pode hospedar defeitos topológicos entrelaçados de longa duração permanece especulativo, mas o DMT claramente modula os parâmetros clássicos de cristal líquido que definiriam as condições iniciais para qualquer experimento quântico.

Os microtúbulos neuronais já formam um nemático densamente povoado em que filamentos longos e polares compartilham um eixo comum e interagem através de motores, MAPs e contactos de membrana. O agonismo nos receptores de serotonina-2A desestabiliza essa ordem: as cascatas de fosfolipase-C e CaMKII rapidamente fosforilam MAP2 e Tau, aumentando a frequência de catástrofes nas extremidades positivas e inclinando a fase para um estado mais ativo e rico em defeitos. O DMT acopla essa fluidificação induzida por 5-HT2A a um forte envolvimento do receptor sigma-1. O DMT liga-se ao σ1R com afinidade micromolar e atua como um agonista genuíno. O σ1R é um chaperone da membrana do retículo endoplasmático que transporta lipídios e p35 miristoilado para o citosol, moldando a atividade do Cdk5 e mantendo a fosforilação da Tau em uma faixa baixa que favorece a longevidade e a retidão dos microtúbulos. Em linguagem de cristal líquido, a droga simultaneamente aumenta a mobilidade dos defeitos (via 5-HT2A) e aumenta a constante elástica K₃ das deformações de dobra/torção (via σ1R). O resultado é um "nemático ativo" onde disclinações ±½ e tubos de dupla torção fechados podem vagar, colidir e, quando a tensão local diminui, congelar em laços semelhantes a torons ou hopfions de longa duração. Como o σ1R também atenua o vazamento de cálcio em contactos ER-mitocôndria, o ruído térmico de fundo que poderia decoer qualquer textura emaranhada é reduzido. Portanto, o DMT amplia tanto o espaço de fase explorado quanto a vida útil do inventário topológico. O 5-MeO-DMT segue uma lógica de receptor diferente. Ele mostra uma preferência de duas ordens de magnitude por 5-HT1A em relação a 5-HT2A e, ao contrário do DMT, exibe afinidade negligenciável pelo σ1R. O 5-HT1A acopla-se ao Gi/o, reduz o cAMP e relaxa a fosforilação dependente de PKA de MAP6 e MAP1A, fatores que normalmente endurecem a rede. A proteômica shotgun em organoides cerebrais humanos expostos por vinte e quatro horas ao 5-MeO-DMT revela regulação positiva de ephrin-B2, EPHB e efetores Rac/Cdc42 que impulsionam a polimerização de actina e a brotação de espinhas dendríticas, juntamente com aumentos em várias isoformas de β-tubulina de classe-III e proteínas de rastreamento de extremidades positivas. Essas assinaturas apontam para uma remodelação arquitetônica em larga escala em vez de um reforço seletivo. Em uma imagem de cristal líquido, o nemático se fratura em muitos pequenos domínios; a densidade de defeitos aumenta, mas seus núcleos permanecem macios e de curta duração porque nenhum portão σ1R mantém a Tau em seu estado de baixa fosforilação. Uma comparação pode, portanto, ser feita em termos de diagrama de fase. O DMT empurra o citoesqueleto em direção a um regime de alta atividade e alta coerência elástica, uma combinação que favorece a nucleação de tubos de torção coerentes que podem persistir tempo suficiente para colidir, se ligar ou até mesmo se entrelaçar. O 5-MeO-DMT enfatiza a atividade sem o termo estabilizador, direcionando o sistema para uma rede polidomínio altamente plástica, onde os defeitos aparecem em abundância, mas relaxam antes que possam se fixar em uma ordem de longo alcance. Se alguém está procurando um substrato em que um punhado de defeitos emaranhados possa reter coerência quântica, o DMT fornece a lacuna mecânica necessária através do σ1R, enquanto o 5-MeO-DMT fornece principalmente a rotatividade bruta que impulsiona o aprendizado estrutural. Ambas as moléculas, então, reorganizam o cristal líquido neuronal, mas o fazem em eixos diferentes do mesmo espaço de fase: o DMT equilibra dinamismo com rigidez, enquanto o 5-MeO-DMT privilegia o dinamismo em detrimento da coerência. Essa diferença qualitativa se mapeia de forma clara em sua fenomenologia subjetiva— a geometria visual sustentada e altamente organizada do DMT versus a dissolução rápida e envolvente do 5-MeO-DMT— e sugere que apenas o primeiro é provável que deixe os microtúbulos em um estado onde defeitos topológicos de longa duração e potencialmente entrelaçados possam ser relevantes para o processamento de informações.